Certaines manifestations cliniques sont évocatrices comme les lithiases rénales, une pancréatite, un ulcère gastro-duodénal, une chondrocalcinose, des calcifications tissulaires...
La plupart des malades ont des manifestations non spécifiques de l'affection, la maladie étant souvent découverte à l'occasion d'un dosage de calcémie. C'est souvent le cas de sujet plus âgé, asymptomatique, chez lesquels la diminution physiologique de la masse rénale fonctionnelle explique l'absence d'élévation de la VitD, donc de la calciurie et de la lithiase.
Actuellement de façon exceptionnelle, on peut trouver les signes radiologiques d'hyperparathyroïdie avec une transparence osseuse généralisée, des corticales amincies, des encoches en coup d'ongle, particulièrement visibles au niveau des os longs et des os de la main. Au maximum, il s'agit du syndrome de Von Recklinghausen. Habituellement, le diagnostic est fait par la biologie.
Hyperparathyroïdie primaire un adénome parathyroïdien, unique mettant au repos les 3 autres glandes ou plus rarement multiple est en cause dans 85% des cas d'hyperparathyroïdie primaire. Dans les autres cas, il s'agit d'une hyperplasie diffuse s'intégrant dans une néoplasie endocrinienne multiple. Enfin, il peut s'agir d'un exceptionnel cancer ou épithélioma parathyroïdien.
L'hyperparathyroïdie secondaire à une insuffisance rénale chronique, à un rachitisme ou une ostéomalacie grave par un mécanisme de carence calcique s'accompagne rarement d'une hypercalcémie (mais d'une hyperphosphorémie) alors que l'hyperparathyroïdie tertiaire peut en être responsable. Il s'agit de l'autonomisation par un adénome d'une hyperparathyroïdie secondaire en particulier chez les hémodialysés et les greffés rénaux.