intégrer: HAS_fiche_bon_usage_iec_sartans_011008.pdf (dropbox)
L'angiotensinogène, protéine inactive produite par le foie, circule dans le sang. C'est le précurseur des peptides actifs Angiotensine I et II.
En cas de:
la rénine est sécrétée au niveau du rein.
L'angiotensinogène est clivée par la rénine et forme un décapeptide appelé Angiotensine I, inactif.
L'angiotensine I sera ensuite principalement transformée en angiotensine II par une carboxypeptidase, l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).
Voie non-dépendant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine: Il existe des enzymes (cathepsine G et t-PA) permettant de passer directement de l’angiotensinogène à l’angiotensine II, et d’autres enzymes (chymases, CAGE) jouant le même rôle que l’ECA (transformer l'angiotensine I en angiotensine II). Ces voies « non-ECA » représentent jusqu’à 40 % de la synthèse de l’angiotensine II
Les IEC et ARA2 cassent la boucle de rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la rénine et entraînent donc une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP), de la concentration plasmatique en angiotensine I (et également d’angiotensine II sous ARA2)
Le blocage du système rénine-angiotensine (SRA) a apporté, aux patients souffrant de complications cardiovasculaires (CV) ou rénales, un bénéfice substantiel, permettant de réduire la morbi-mortalité.
La présence d’un diabète sucré représente une condition clinique qui oriente volontiers le choix thérapeutique vers un bloqueur du SRA, de façon à tirer profit de ses effets bénéfiques à la fois vasculaires, cellulaires et métaboliques.
Les possibilités pharmacologiques pour bloquer le SRA sont multiples:
Cependant, chez la majorité des patients, le risque cardiorénal résiduel reste élevé. Dès lors s’est posée la question clinique importante de savoir s’il est encore possible d’obtenir une protection plus efficace des organes cibles par une optimisation du blocage du SRA.
Lors de la commercialisation des ARA2, ces médicaments ont été proposés comme alternative aux IEC (notamment pour réduire les manifestations indésirables de type toux et angio-œdème) et non en add-on therapy. Cependant, les IEC ne permettent pas de bloquer complètement la production d’angiotensine II (AII) suite à l’action d’autres enzymes non inhibées par ce type de médicaments (et dont l’activité pourrait même être accrue pour compenser le blocage de l’angiotensine convertase). Par ailleurs, en raison même de leurs mécanismes d’action spécifiques, les IEC et les ARA2 exercent certes des effets moléculaires communs (notamment, la diminution des effets de l’AII sur son récepteur AT1, l’augmentation de la concentration et de l’activité plasmatique de rénine), mais aussi des effets différents selon la classe envisagée.
Dès lors, il n’est pas étonnant qu’il ait été tenté de les associer dans l’espoir d’encore améliorer la protection cardiorénale de certains patients à haut risque: sans résultats nets cf ici.
Avec le captopril, une toxicité hématologique a été rapportée dans de rares cas : neutropénie, pancytopénie. Aux fortes doses utilisées initialement, des modifications du goût ont été observées.
A intégrer: http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/POLY.Chp.9.3.html
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) sont des inhibiteurs compétitifs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, responsable de l'hydrolyse du décapetide angiotensine I en octapeptide angiotensine II (principal peptide actif) et de la dégradation de la bradykinine en peptides inactifs. Au niveau cardiovasculaire : Les IEC induisent ainsi une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances artérielles et artériolaires périphériques. La chute de tension est d'autant plus importante que le SRA aldostérone est stimulé (par un régime hyposodé ou un traitement diurétique).
Au niveau rénal : Les IEC en supprimant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II sur l'artériole efférente du glomérule peuvent diminuer la filtration glomérulaire. Cela explique que dans certains cas une insuffisance rénale puisse apparaître après institution d'un traitement par les IEC. Cet effet de réduction de la filtration glomérulaire a été mis à profit pour protéger la fonction rénale et réduire la protéinurie chez certains sujets diabétiques notamment.
A intégrer: http://www.chups.jussieu.fr/polys/pharmaco/poly/POLY.Chp.9.3.html
Les effets des sartans sont donc ceux des IEC sans les effets d'inhibition du catabolisme de la bradykinine. Ils induisent ainsi moins de phénomènes de toux ou d'angio-œdème. Antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine III. Ils diminuent l'hypertension artérielle. Chez le patient en insuffisance cardiaque de type systolique, ils diminuent les symptômes et le risque de survenue d'accidents cardiaques et constituent ainsi une alternative aux IEC.
Liste des spécialités à base d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II commercialisées en France:
| Substance |
Spécialité |
|---|---|
| Candésartan |
Atacand® Hytacand® (+hydrochlorothiazide) Kenzen® CoKenzen®(+hydrochlorothiazide) |
| Eprosartan | Tévéten® |
| Irbésartan |
Aprovel® CoAprovel® (+hydrochlorothiazide) |
| Losartan |
Cozaar® Fortzaar® (+hydrochlorothiazide) Hyzaar® (+hydrochlorothiazide) |
| Telmisartan |
Micardis® MicardisPlus® (+hydrochlorothiazide) Pritor® PritorPlus® (+hydrochlorothiazide) |
| Valsartan |
Tareg® CoTareg® (+hydrochlorothiazide) Nisis® NisisCo® (+hydrochlorothiazide) |
Dernier né (2009) des médicaments agissant sur le SRA, l'aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, bloquant ainsi la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et réduisant par conséquent la production d'angiotensine II. Les effets pharmacologiques sont donc ceux des IEC sans les effets dus à l'inhibition du catabolisme de la bradykinine. De plus contrairement aux IEC, les voies annexes du SRA sont aussi affectées.
Actuellement, en l'absence de démonstration d'un bénéfice en termes de réduction de la morbimortalité, l'aliskiren est un traitement de 2ème intention.
· Le SRA est activé en réponse à toute diminution des conditions de charge ventriculaire gauche.
· Lorsque le SRA est bloqué, la baisse de la pression artérielle est d'autant plus importante que l'anesthésie diminue plus les conditions de charge ventriculaire ou que les sujets sont hypovolémiques.
· Les IEC diminuent le tonus dans le système veineux capacitif.
· Le blocage du SRA peropératoire n'a que peu d'effet circulatoire si la volémie est adaptée au tonus du système veineux capacitif.
· Chez les opérés sous IEC, les épisodes d'hypotension artérielle peropératoire altèrent de façon significative la fonction rénale.
· L'effet hypotenseur de l'induction de l'anesthésie est plus marqué chez les opérés sous inhibiteurs de l'angiotensine II (ARA) que chez les opérés sous IEC.
· L'arrêt du traitement par IEC et par ARA II la veille de l'intervention limite l'intensité de la baisse de la pression artérielle sous anesthésie. L'arrêt des IEC et des ARA II dans les jours qui précèdent une intervention, n'expose à aucune complication particulière.
· Chez les opérés sous IEC ou sous ARA II, l'effet vasopresseur des agonistes sympathiques est diminué.
· La terlipressine, agoniste du système arginine vasopressine, a fait la preuve de son efficacité pour corriger les épisodes d'hypotension artérielle réfractaires au remplissage vasculaire et à l'administration de l'éphédrine.